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脂肪肝的中医药治疗研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是遗传——环境——代谢应激相关性肝病,NAFLD最常见的相关因素是肥胖、血脂紊乱和糖尿病,这些因素与高血压、动脉粥样硬化、冠心病等均属于代谢综合征的范畴,其“共同土壤”是胰岛素抵抗及其继发的糖、脂代谢紊乱。2010年中国NAFLD防治指南指出,NAFLD治疗的首要目标是改善胰岛素抵抗(IR),防治代谢综合征及其相关终末期器官病变,从而改善患者生活质量和延长存活时间;次要目标是较少肝脏脂肪沉积,并避免因“二次攻击”而导致非酒精性脂肪性肝炎NASH和肝功能失代偿;NASH患者需要阻止肝病进展,减少或防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生。目前,NAFLD的治疗方案包括基础治疗(饮食和运动)、针对代谢综合征组分的治疗(胰岛素增敏剂、降脂药、降压药、减肥等)、针对肝损伤的治疗(各类保肝药)以及肝移植等。NAFLD是一复杂的、系统性的代谢性疾病,事实上,单纯针对某一发病机制的药物很难治愈NASH这种复杂的疾病。


目前,临床运用中医药(包括一些中成药、院内制剂、经验方或辩证治疗汤药等)治疗NAFLD比较普遍。近几十年来的中医临床实践和初步总结表明,中医药作为脂肪肝的药物治疗途径之一,对促进脂肪肝的逆转以及改善临床症状和某些实验室指标行之有效;尽管不少观察和设计不够严密,疗效判定方法缺乏统一,中药治疗脂肪肝的作用机理研究十分薄弱,但中医药对脂肪肝治疗的有效性、特色和优势已得到广泛的认同。鉴于NAFLD复杂的病理机制特点,可以推测,中医药整体观指导的阴阳平衡理论治疗体系,势必将在这一复杂性代谢性疾病的治疗中体现出其特点和优势,或可成为阐发中医药临床优势的一个优势病种和一个良好切入点。


辨证分型、因人制宜的处方治疗是中医的特色,根据患者的不同体质、症状与体征选用不同的治疗方药,如果能坚持半到一年汤药辨证治疗,很多患者不仅改善症状,往往肝功能、血脂等生化指标也同时改善。根据多数患者NAFLD的症状体征,分析其发病机理与中医理论中的痰、湿、瘀、积等密切相关,病因多为饮食失节,或过度肥胖,或情志失调,或久病体虚等。病机主要为肝失疏泄,脾失健运,湿热内蕴,痰浊内结,瘀血阻滞,而最终形成痰瘀互结,痹阻于肝脏脉络,多虚实夹杂。临床兼夹证比较多见,常见如下几个证型:(1)痰瘀互结证,主要特点为:胁肋刺痛或胀痛,乏力,纳差口粘,脘腹痞闷,胁下痞块,舌胖大瘀紫,苔白腻,脉细涩;可选用莱菔子、姜半夏、泽泻、柴胡、郁金、生山楂、丹参、草决明、海藻、虎杖、枳壳、姜黄等加减治疗;(2)肝郁脾虚证,主要特点为:胁肋胀痛或隐痛,心情抑郁不舒,嗳气,四肢乏力,纳差,脘腹痞闷,或有便溏,舌淡红胖,苔薄白,脉弦细或沉细;可选用逍遥散加减治疗。(3)湿热内蕴证,主要特点为:脘腹痞闷,胁肋胀痛,便秘或秽而不爽,困倦乏力,或有恶心,小便黄,口苦口干,舌红赤,苔黄厚腻,脉弦滑;可选用茵陈蒿汤加减治疗(4)气滞血瘀证,主要特点为:胸胁刺痛或胀闷,走窜疼痛、或胁痛拒按,烦躁、妇女可见经闭或痛经、经色紫暗,夹有血块等,舌紫暗或见紫斑,脉涩;可选用柴胡疏肝散或血府逐瘀汤加减治疗(5)肝肾阴虚证,这一证型相对少见,主要见于年老或病程长的患者,主要特点为:胁肋隐痛,腰膝酸软,头晕耳鸣,失眠,或午后潮热、盗汗,舌红少津,脉细或细数;可选用六味地黄汤或一贯煎等加减治疗。


除辩证治疗外,目前有一些已上市中药复方制剂或中药提取物制剂在NAFLD临床使用。中药复方如胆宁片、壳脂胶囊及当飞利肝宁片等。中药提取物如降血脂药血脂康、水飞蓟类保肝药等。胆宁片本为临床治疗胆囊炎胆石症的具有消炎利胆作用的中成药,范建高、季光等通过多中心临床试验证实NAFLD患者经胆宁片治疗后,临床症状改善率85. 8%(169/197) ,其中以便秘改善效果最为显著;血清丙氨酸转氨酶异常改善率78.2 %(133/170) ,从治疗前的(62.0 ±27.4)U/L 下降至(31.6 ±15.8)U/L ,P<0.001;血脂异常改善率45.3%(53/134);并且34%(79/232)的患者B 超脂肪肝程度下降1个或1个以上等级;不且不良反应轻微,结果显示胆宁片对NAFLD患者无论是改善脂肪代谢紊乱还是保肝降酶均有一定治疗效果,疗效与UDCA相当。再如,当飞利肝宁片,原用于肝损伤的治疗,经多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验,227例(试验组113例,对照组114例)观察和PP分析认为,试验组治后CT值升高0.17±0.17,而对照组为0.05±0.19,结论认为:当飞利肝宁胶囊对非酒精性单纯性脂肪肝(湿热内蕴证)有较好的治疗作用,临床应用安全。


我们在临床对NASH患者临床证候表现的进行分析,结果显示列于前5位的表现依次为舌质黯红或有瘀斑、舌苔薄白、乏力、右胁疼痛及口干。审症(征)析病机,舌质黯红或有瘀斑表明血行不畅或血瘀,舌黯红与口于并见乃热之候,胁为肝之分野,肝为藏血之脏,热壅于肝,血行不畅,故有胁部疼痛,提示NASH的中医基本病机为“瘀热内蕴于肝”。以清热祛湿化瘀为基本治法,建立基本方“祛湿化瘀方”:茵陈,生栀子,虎杖,姜黄,田基黄治疗NASH。前期对随访的ll5例NASH患者采用上法治疗前后临床症状及肝功能进行比较,结果显示治疗后临床症状改善明显,肝功能复常率为85.7%,ALT、AST及GGT活性均显著降低(P<0.01)。笔者课题研究小组前期先后运用不同种实验动物模型、进行十余次动物实验反复证实了该方对实验性脂肪肝调节脂肪代谢及保肝降酶的的药理作用,并从与NAFLD发病过程中一些病理环节探究其作用机制,研究结果表明该方有效防治NAFLD的作用机制与调节脂肪代谢、抗脂质过氧化损伤、降低游离脂肪酸(FFA)毒性及调节肠道菌群失调等相关。


中药复方成分复杂,作用于机体会产生多途径、多靶点的综合药理效应。为了能相对系统、全局地探索祛湿化瘀方有效防治NAFL的作用途径、作用靶点,我们研究借助代谢组学、基因组学两种系统生物学的研究工具,运用高脂饮食诱导的大鼠NAFL模型,观察分析经祛湿化瘀方治疗后的尿代谢谱的改变及肝脏基因表达的改变,以全面探讨该方抗NAFL的作用机制。为后期的机理研究提供方向与线索,为该方的临床运用提供理论依据。


代谢组学研究结果显示:模型组和正常组动物八周末尿液所建立的PLS-DA模型找到16个与高脂饮食诱导的大鼠NAFL病变形成相关的差异代谢物,并利用NIST谱库,鉴定了其中的6个代谢物——丁酸、磷酸盐、甘氨酸、苯乙酸、吲哚及腐胺。利用已经鉴别的6个差异代谢物,提供了从尿液中小分子代谢物的角度来进一步认识高脂饮食诱导的大鼠NAFL病变机制的可能。在模型组与正常组有显著性差异的代谢物丁酸、腐胺、甘氨酸在祛湿化瘀方治疗组有一定程度的回归,提示祛湿化瘀方抗NAFL的作用机制可能跟这些代谢物所包含的生物意义有关。


基因芯片研究结果显示祛湿化瘀方组与模型组相比,差异倍数大于2且p<0.05的探针序列对应基因120个,其中功能明确、有指定基因名称的差异基因共80个,其中上调基因44个,下调基因36个。80个差异基因涉及41条信号通路,其中有显著统计学差异通路(p<0.05)27条。对祛湿化瘀方组与模型组间差异基因的功能、涉及信号通路等分析发现祛湿化瘀方可调节高脂饮食诱导的NAFL大鼠脂肪代谢、糖类代谢、抗脂质过氧化及药物代谢等相关基因表达,对这些基因的调控可能是该方有效防治NAFL的重要机制。基因芯片及RT-PCR结果均证实了祛湿化瘀方能显著调节高脂饮食诱导的NAFL模型多个参与脂肪代谢的通路(包括甘油酯类代谢通路、脂肪细胞通路及PPAR信号通路等)中的多个基因,包括Scd1、Gk、Gpat2及Me1等;并有多条与糖代谢相关信号(胰岛素信号通路、戊糖和葡萄糖醛酸相互转化、淀粉和蔗糖代谢、糖酵解和糖异生、其他多糖降解)通路在祛湿方组与模型组之间有显著统计学差异,涉及到的基因包括G6pc、Irs1、Ugt2b17、Cryl1及Nev2,以上研究结果强烈提示祛湿化瘀方可有效防治NAFL的药理作用与其调节脂肪与糖类代谢的作用密不可分;祛湿化瘀方干预后,谷胱甘肽代谢通路及多条维生素(维生素B1、维生素B2、维生素22及维生素C)代谢通路基因表达与模型组差异显著,祛湿化瘀方调节脂肪肝模型谷胱甘肽及维生素代谢环节中多个基因表达,可能是该方抗脂质过氧化、抗肝脏损伤的重要机制。


NAFLD的治疗强调“调节糖脂代谢”与“保肝治疗”并重,中医中药在治疗NAFLD时往往显示出包括“降脂”、“保肝”与“减肥”在内的多重效应,我们对“祛湿化瘀方”的系列研究特别是近期基因芯片表达谱的结果正是对中药多途径药理作用的强力佐证。


总之,中医药对发病率与危害性日益增高的NAFLD等现代代谢性疾病防治具有良好的前景。期待今后有更多的大规模的随机、对照、双盲的RCT临床研究以及规范深入的基础研究。同时,作为中医药的整体性治疗优势,今后有关脂肪肝的研究应加强与糖尿病、心血管疾病等相关代谢性疾病的学科交叉研究,相信会取得更重要的进展。


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